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ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D

versi贸n On-line聽ISSN聽2173-2345versi贸n聽impresa聽ISSN聽1889-836X

 

ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D UMEBIR Unidad de Medicina Bioregenerativa

Funciones extra贸seas de la vitamina D

G贸mez de Tejada Romero M.J.

Departamento de Medicina – Universidad de Sevilla

Introducci贸n

Desde que la vitamina D fue descubierta en 1922 como part铆cipe de la mineralizaci贸n 贸sea y responsable del raquitismo por McCollum [1], muchos nuevos conocimientos sobre ella han tenido lugar. De ser vitamina pas贸 a ser considerada como hormona [2], y junto con la parathormona y la calcitonina constituyen el grupo de hormonas calciotropas: su importante papel en la homeostasis del calcio y su acci贸n directa sobre el tejido 贸seo han hecho que sea objeto de investigaci贸n constante en el estudio del metabolismo mineral.

Sin embargo, se han detectado receptores para la vitamina D (VDR) en casi todos los tejidos humanos, y descubierto su capacidad de regulaci贸n de la expresi贸n de numerosos genes [3]. Un ensayo cl铆nico aleatorizado, doble ciego, recientemente publicado y realizado en 6 sujetos durante el invierno para ver el efecto de los suplementos de vitamina D durante 2 meses en la expresi贸n gen贸mica, obtuvo que, en el momento inicial del estudio hubo una diferencia significativa en la expresi贸n de 66 genes entre los sujetos con deficiencia de vitamina D (<20 ng/ml) y aqu茅llos con niveles iniciales >20 ng/ml. Tras 2 meses con suplemento de vitamina D la expresi贸n gen茅tica de esos 66 genes fue similar en ambos grupos. Adem谩s, se identificaron 17 genes regulados por la vitamina D como nuevos candidatos a la respuesta a la vitamina D, los cuales han mostrado ser importantes para la regulaci贸n de la transcripci贸n gen茅tica, la funci贸n inmune, la respuesta al estr茅s y la reparaci贸n del DNA [4].

Esto hizo pensar que la vitamina D tiene su efecto hormonal m谩s all谩 del hueso, y poco a poco se ha ido concediendo a la vitamina D un papel relevante en la fisiolog铆a humana en general [5,6].

Numerosos estudios se han realizado a lo largo de los a帽os para poner en evidencia esas acciones extra贸seas, siendo las m谩s relevantes las que tienen lugar en el m煤sculo, el c谩ncer, el metabolismo de la glucosa y el sistema inmune, que son las que analizaremos en esta revisi贸n.

 

Vitamina D y actividad muscular

La intervenci贸n de la vitamina D en la funci贸n muscular es conocida desde hace muchos a帽os y ha sido ampliamente estudiada. Desde hace tiempo se ha observado que la deficiencia de vitamina D lleva a una miopat铆a caracterizada por debilidad muscular proximal y atrofia [7], y la presencia de VDR en el tejido muscular esquel茅tico ha sido evidenciada en diversos estudios [8-10], observ谩ndose un descenso de los receptores con la edad [11].

La vitamina D regula el desarrollo muscular y la contractilidad, y ello lo realiza a trav茅s de acciones gen贸micas, estimulando la proliferaci贸n de c茅lulas musculares y su diferenciaci贸n a trav茅s de la transcripci贸n, mediada por receptores espec铆ficos nucleares, de genes que expresan un aumento de la s铆ntesis de ADN celular, seguido de la inducci贸n de prote铆nas musculares espec铆ficas (prote铆nas de uni贸n al calcio y a la miosina). Pero tambi茅n ejerce acciones no gen贸micas, interactuando con el receptor espec铆fico de membrana de la c茅lula muscular, lo cual lleva a la estimulaci贸n de la adenil-ciclasa y las fosfolipasas C, D y A2, y a la activaci贸n de v铆as de se帽alizaci贸n intracelulares, como la cascada MAPK (Mitogen-activated protein kinase), que termina actuando sobre el ADN e induciendo la divisi贸n celular [12,13]. En un estudio recientemente publicado, los autores observaron que ratones reci茅n nacidos de madres con deficiencia de vitamina D ten铆an sus c茅lulas musculares m谩s peque帽as que las de los ratones cuyas madres ten铆an niveles adecuados [14].

Sin embargo, hay que decir que la existencia de VDR en las c茅lulas musculares es cuestionada por algunos autores; en un estudio realizado por Wang y cols. no se pudieron detectar VDR en c茅lulas musculares de rat贸n y, se observ贸 que los anticuerpos utilizados en estudios anteriores para detectar los VDR no son espec铆ficos para estos receptores, lo que podr铆a explicar los resultados potencialmente falsos positivos en estudios anteriores. Los autores concluyen que el efecto que realiza la vitamina D sobre el m煤sculo debe ser indirecto [15]. Sin embargo, algunos autores consideran que estos hallazgos pueden ser debidos a diferencias en las condiciones experimentales y a la posible existencia de una estrecha uni贸n del VDR al elemento de respuesta hormonal espec铆fico del ADN una vez acoplado a la vitamina D [16]. De todas formas, una peque帽a presencia de VDR en el m煤sculo puede ser suficiente para permitir la acci贸n de la vitamina D en estas c茅lulas. Otra posibilidad es que pueden haber diferencias en la expresi贸n de VDR en el m煤sculo en diferentes especies y a lo largo de las diversas etapas de la diferenciaci贸n muscular [17]. Por 煤ltimo, algunos investigadores han sugerido que, aparte del VDR espec铆fico, es posible que otros receptores citoplasm谩ticos (tales como los esteroideos, dada su similitud molecular) puedan ser responsables de las acciones r谩pidas de los metabolitos de la vitamina D en el m煤sculo [18].

En base a esto, es f谩cil entender que la vitamina D tenga un importante papel en la actividad muscular [19]. Como indicamos al principio, diversos estudios vienen demostrando ya desde hace tiempo que el d茅ficit de vitamina D se asocia a mialgia difusa, debilidad muscular [20,21] y sarcopenia, todo causado por la atrofia muscular principalmente de fibras musculares de tipo II, y afectando sobre todo a la musculatura proximal [22,23]. Para conocer la relaci贸n entre los niveles de vitamina D con el riesgo de ca铆da y la debilidad muscular, Stewart y cols. realizaron un estudio en 242 mujeres postmenop谩usicas sanas. Para ello, se busc贸 correlaci贸n con algunos indicadores de buena salud f铆sica, como la masa grasa androide, la masa magra corporal, el equilibrio y la fuerza de cierre manual, la fuerza del torso y la fuerza del miembro inferior. Obtuvieron que los niveles de vitamina D estaban correlacionados con todos, excepto con la fuerza del torso y del miembro inferior, concluyendo que los niveles de vitamina D pueden ser un contribuyente a los 铆ndices de salud f铆sica en las mujeres postmenop谩usicas sanas [24].

Por otro lado y en consonancia con lo anteriormente dicho, diversos estudios han demostrado que los suplementos de vitamina D mejoran considerablemente la fuerza muscular, especialmente en la poblaci贸n anciana con hipovitaminosis. Bunout y cols. valoraron los efectos del entrenamiento de resistencia y el aporte de suplementos de vitamina D en la forma f铆sica de 96 ancianos sanos con bajos niveles de vitamina D, concluyendo que la adici贸n de 茅sta mejor贸 la velocidad de marcha y la estabilidad, mientras que el entrenamiento mejor贸 la fuerza muscular [25]. En un estudio aleatorizado y controlado con placebo, realizado en sujetos ambulatorios mayores de 65 a帽os con historia de ca铆das e hipovitaminosis, y cuyo objetivo fue ver el efecto sobre la funci贸n f铆sica y muscular de un suplemento de vitamina D (ergocalciferol) administrado en una 煤nica dosis intramuscular de 600.000 UI, los autores obtuvieron como resultado que, a los 6 meses, los sujetos que recibieron el suplemento de vitamina D tuvieron beneficios significativos en el funcionamiento f铆sico, el tiempo de reacci贸n y el equilibrio, aunque no en la fuerza muscular [26]. En un estudio de Bischoff-Ferrari y cols., los autores demuestran que la vitamina D con calcio mejora el equilibrio postural y el din谩mico de las ancianas institucionalizadas [27]. Moreira-Pfrimer y cols. estudiaron la fuerza muscular en 46 sujetos institucionalizados de 鈮65 a帽os de edad, a los que se les administr贸 durante 6 meses de forma aleatoria, o calcio diario m谩s placebo, o calcio diario m谩s vitamina D. Al final del estudio, y en ausencia de pr谩ctica de ejercicio f铆sico, la fuerza de los flexores de cadera aument贸 en el grupo que recibi贸 vitamina D un 16,4% (p=0,0001), y la fuerza de los extensores de la rodilla lo hizo un 24,6% (p=0,0007) [28].

No obstante, hay estudios que concluyen que en los ancianos sanos los suplementos de vitamina D no previene el descenso de la fuerza muscular debido a la involuci贸n por la edad [29,30]. En una revisi贸n realizada por Annweiler y cols., los resultados acerca de la asociaci贸n de la vitamina D y el funcionamiento f铆sico fueron controvertidos [31], aunque un metaan谩lisis m谩s reciente concluye que los suplementos de vitamina D a dosis diarias de 800 a 1.000 UI han demostrado tener efectos beneficiosos sobre la fuerza muscular y el equilibrio de los ancianos [32].

La debilidad muscular asociada a la hipovitaminosis D, si sobrepasa un determinado l铆mite, puede afectar a la capacidad funcional y a la movilidad, lo cual sit煤a especialmente a las personas ancianas en mayor riesgo de ca铆da y, por tanto, de fractura [26,30]. Un estudio realizado en mujeres ancianas institucionalizadas mostr贸 que las mujeres que tomaron calcio y vitamina D durante 3 meses tuvieron una reducci贸n del riesgo de ca铆da del 49% respecto a aqu茅llas que s贸lo tomaron calcio, y su funci贸n musculoesquel茅tica mejor贸 significativamente (p=0,0094) [33]. Semejantes resultados fueron obtenidos por Pfeifer y cols. en un estudio realizado en ancianos de ambos sexos [34]. Respecto al efecto sobre las ca铆das de los suplementos de vitamina D, en un estudio de dosis m煤ltiples aleatorizado y controlado con placebo, se demostr贸 que la administraci贸n de 800 UI/d铆a de vitamina D durante m谩s de 5 meses redujo la proporci贸n de la tasa ajustada-incidencia de ca铆das un 72% [35]. Varios meta-an谩lisis publicados en los 煤ltimos a帽os indican que los suplementos de vitamina D reducen el riesgo de ca铆da en los ancianos [36]; uno de ellos, realizado por Bischoff-Ferrari y cols. con 8 ensayos aletorizados y controlados con placebo (n=2.426), mostr贸 que los suplementos de vitamina D a dosis de 700 a 1.000 UI/d铆a, o unos valores s茅ricos de vitamina D 鈮24 ng/ml, reducen el riesgo de ca铆das en un 19% y 23%, respectivamente. No se observ贸 ning煤n beneficio con dosis de suplemento inferiores o concentraciones en suero de vitamina D inferiores a las indicadas [37]. Esto mismo es corroborado en una revisi贸n de la Cochrane realizada en 2009 por Gillespie y cols., quienes observan que los suplementos de vitamina D no reducen el riesgo de ca铆da (RR=0,96; IC 95%: 0,92-1,01), pero indican que pueden hacerlo en personas con bajos niveles s茅ricos de vitamina D [38]. En otra revisi贸n se concluy贸 que dichos suplementos reducen la tasa de ca铆da (rate ratio RaR=0,72; IC 95%: 0,55-0,95) pero no el riesgo de ca铆da (risk ratio聽RR=0,98; IC 95%: 0,89-1,09) [39]. En una revisi贸n sistem谩tica acompa帽ada de un metaan谩lisis realizado por Kalyani y cols., los autores obtuvieron como resultado que los suplementos de vitamina D reducen con efectividad el riesgo de ca铆da en la poblaci贸n anciana [40].

En conclusi贸n, hay evidencias de que el m煤sculo responde a la vitamina D [16], lo cual debe ser aliciente para que se realicen estudios sobre su potencial terap茅utico en patolog铆as musculares. Adem谩s, son suficientes para recomendar que los cl铆nicos tengan en cuenta la observaci贸n de los niveles de vitamina D en pacientes con trastornos musculares.

Vitamina D y c谩ncer

La primera publicaci贸n sobre la asociaci贸n entre la exposici贸n solar y la reducci贸n de la mortalidad por c谩ncer en EE.UU. fue realizada en 1941 por Apperly [41]. M谩s tarde, en 1980, los hermanos Garland propusieron la hip贸tesis de que la vitamina D es un protector del c谩ncer de colon [42]. Desde entonces, muchos han sido los estudios epidemiol贸gicos encaminados a evidenciar esta relaci贸n, as铆 como con otros tipos de c谩ncer, mostrando la mayor铆a hallazgos positivos. Una revisi贸n sistem谩tica reciente realizada por Grant encontr贸 una fuerte correlaci贸n inversa entre la exposici贸n solar-vitamina D y la aparici贸n de 15 distintos tipos de c谩nceres: vesical, de mama, uterino, de colon, endometrial, esof谩gico, g谩strico, pulmonar, ov谩rico, pancre谩tico, rectal, renal, vulvar, y linfomas de Hodgkin y no-Hodgkin [43]. Lappe y cols., en un ensayo cl铆nico aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en 1.179 mujeres postmenop谩usicas a las que asignaron un tratamiento con calcio solo, o calcio y vitamina D o placebo, obtuvieron que mejoras en el estado nutricional del calcio y la vitamina D reducen el riesgo de sufrir cualquier tipo de cancer [44].

En otra revisi贸n sistem谩tica m谩s reciente, van der Rhee y cols. [45] obtuvieron que casi todos los estudios epidemiol贸gicos revisados sugieren que la exposici贸n cr贸nica al sol (no intermitente) se asocia con un riesgo reducido de c谩ncer colorrectal, de mama, de pr贸stata y linfoma no Hodgkin. En el c谩ncer colorrectal -y en menor grado en el de mama- los niveles de vitamina D se asociaron inversamente con el riesgo de c谩ncer, no as铆 en el de pr贸stata y el linfoma no Hodgkin. Otros estudios casos-controles, retrospectivos y prospectivos, no obstante, han demostrado esta asociaci贸n inversa en los cuatro tipos de c谩nceres, de colon, pr贸stata, mama y linfoma no Hodgkin [46-52] aunque un estudio recientemente publicado no obtuvo asociaci贸n en el caso del c谩ncer de pr贸stata [53].

La vitamina D y sus an谩logos inhiben la proliferaci贸n, la angiog茅nesis, la migraci贸n y la invasi贸n de las l铆neas celulares malignas de los c谩nceres de colon, pr贸stata y mama, e inducen su diferenciaci贸n y apoptosis [54,55]. Adem谩s, la s铆ntesis de prostaglandinas y la v铆a de se帽alizaci贸n Wnt/beta catenina est谩n tambi茅n influenciadas por la vitamina D, que suprime la expresi贸n COX-2 y aumenta la de 15-PGDH, reduciendo de ese modo los niveles de prostaglandinas inflamatorias. Se regula as铆 el metabolismo y la se帽alizaci贸n de las prostaglandinas, disminuyendo de este modo la promoci贸n de la carcinog茅nesis mediada por ellas. Este efecto sobre la s铆ntesis de las prostaglandinas tambi茅n da lugar a una supresi贸n de la angiog茅nesis tumoral, mediante la regulaci贸n de la expresi贸n de factores cruciales que la controlan [56,57]. La vitamina D tambi茅n regula la se帽alizaci贸n de los receptores androg茅nicos y estrog茅nicos, y de este modo inhibe el crecimiento tumoral de algunos tumores dependientes de estas hormonas, como son el de pr贸stata y el de mama, reduciendo tambi茅n en 茅ste 煤ltimo la expresi贸n de aromatasa, lo que contribuye a la inhibici贸n de su crecimiento [58,59].

Los estudios de asociaci贸n tienen ciertas limitaciones en cuanto al establecimiento de una relaci贸n de causalidad entre el estado de vitamina D y un riesgo reducido de c谩ncer; por ejemplo, los niveles bajos de vitamina D tambi茅n est谩n vinculados con factores de confusi贸n relacionados con mayor riesgo de c谩ncer, como la obesidad (como veremos despu茅s, la vitamina D es “retenida” en el tejido adiposo) y la falta de actividad f铆sica (correlacionada con menos tiempo al aire libre y menor exposici贸n solar) [50]. Sin embargo, un estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de 4 a帽os de duraci贸n, realizado con m谩s de mil mujeres postmenop谩usicas, cuyo principal objetivo secundario fue la incidencia de c谩ncer, mostr贸 que la administraci贸n de suplementos de calcio (1.400-1.500 mg/d铆a) y vitamina D (1.100 UI/d铆a) redujo el riesgo relativo de c谩ncer aproximadamente un 60% (p<0,01). La repetici贸n de un an谩lisis de la supervivencia libre de c谩ncer despu茅s de los primeros 12 meses revel贸 que el riesgo relativo para el grupo de calcio y vitamina D se redujo aproximadamente un 77% (IC 95%: 0,09-0,60; p<0,005). Modelos de regresi贸n m煤ltiple tambi茅n mostraron que el tratamiento y la concentraci贸n s茅rica de vitamina D fueron importantes predictores independientes del riesgo de c谩ncer [44].

Evidentemente, los estudios que relacionan la deficiencia de vitamina D con el riesgo de c谩ncer no demuestran que se trate de una relaci贸n de casualidad. Son necesarios m谩s ensayos cl铆nicos dirigidos espec铆ficamente a ver los efectos de los suplementos de vitamina D en el desarrollo neopl谩sico, y si el mantenimiento de unos niveles adecuados de vitamina D puede ser una medida preventiva eficaz.

 

Vitamina D y enfermedades metab贸licas: diabetes y obesidad

La hip贸tesis de que la vitamina D puede ser relevante en el riesgo de diabetes es consistente, dados los numerosos estudios que han demostrado una asociaci贸n inversa entre la deficiencia de vitamina D y la enfermedad, especialmente la tipo 2. Un metaan谩lisis realizado para observar la asociaci贸n entre el estado de la vitamina D o su suplemento y la incidencia de diabetes tipo 2 mostr贸 que los sujetos con niveles de la hormona >25 ng/ml, comparados con los que ten铆an niveles <14 ng/ml, ten铆an un riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 un 43% m谩s bajo, y que un suplemento de vitamina D diario superior a 500 UI, comparado con uno de <200 UI/d铆a redujo el riesgo un 13% [60]. Otro realizado por George y cols. concluy贸, sin embargo, que no hay evidencias suficientes sobre el efecto beneficioso para recomendar suplementos de vitamina D como medida de mejora de la glucemia o la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes [61]. Song y cols. han publicado otro m谩s recientemente en el que concluyen que hay una reducci贸n del 38% del riesgo de sufrir diabetes tipo 2 entre las personas con niveles m谩s altos de vitamina D respecto a las de niveles m谩s bajos (RR=0,62; 95% CI, 0,54-0,70) [62]. En el聽Nurses’ Health Study聽se realiz贸 un seguimiento a m谩s de 83.000 mujeres y se observ贸 que una ingesta diaria >1.200 mg de calcio m谩s suplemento de vitamina D >800 UI se asoci贸 a un menor riesgo (33%) de padecer diabetes tipo 2 (RR=0,67; IC 95%: 0,49-0,90), comparado con una ingesta de calcio <600 mg m谩s 400 UI de vitamina D [63]. Un estudio prospectivo de seguimiento a m谩s de 2.000 participantes mostr贸 que el riesgo de progresi贸n de prediabetes a diabetes fue un 62% menor cuando se compar贸 a aquellos con niveles de vitamina D en el cuartil m谩s alto frente a los que ten铆an niveles en el cuartil m谩s bajo [64].

Esto podr铆a ser explicado por los hallazgos que indican que la vitamina D ejerce varios efectos antidiab茅ticos [65]. El VDR est谩 expresado en las c茅lulas beta pancre谩ticas, y la vitamina D estimula la secreci贸n de insulina [66,67]. Diversos estudios han demostrado que los suplementos de vitamina D llevan a una mejora de la sensibilidad a la insulina [68-70], mediado, por ejemplo, por un incremento en la producci贸n de los receptores insul铆nicos [66], y modula la inflamaci贸n, la cual se piensa que juega tambi茅n un papel en la diabetes tipo 2 [67,71].

Por otro lado, tambi茅n se ha demostrado que los sujetos obesos tienen niveles m谩s bajos de vitamina D que los no obesos [72-77]. Estos niveles menores han sido explicados por, entre otros factores, el almacenamiento en la grasa corporal de la vitamina D [78,79]. Adem谩s los sujetos obesos responden peor a los suplementos de vitamina D, siendo sus aumentos de vitamina D menores a los producidos en sujetos no obesos con las mismas dosis de suplemento, siendo, por tanto, mayores sus necesidades [72,76,77]. En conexi贸n con lo hablado anteriormente, algunos estudios han demostrado que la correcci贸n del d茅ficit de vitamina D en sujetos obesos mejora la sensibilidad a la insulina [69], aunque algunos autores no han encontrado disminuci贸n de la resistencia a la insulina con los suplementos de vitamina D en estos sujetos [74,80]. Incluso, en un reciente estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo realizado por Salehpour y cols. en 77 mujeres con sobrepeso y obesidad, los autores hallaron que el grupo de mujeres que tomaron vitamina D durante 12 semanas mostraron un descenso en la masa grasa corporal significativamente mayor que las del grupo placebo (-2,7卤2,1 kg聽vs. -0,47卤2,1 kg; p<0,001), con una correlaci贸n inversa significativa entre ambos par谩metros (r=-0,319, p=0,005), aunque el peso y la circunferencia de la mu帽eca no mostraron cambios significativos en ninguno de los dos grupos [81]. Estos datos de correlaci贸n entre la vitamina D y la masa grasa corporal ya ha sido reportado por otros autores [82,83].

Estos hallazgos comunes tienen justificaci贸n en el marco del s铆ndrome metab贸lico. En un estudio realizado en 4.727 j贸venes sanos a los que se les realiz贸 un seguimiento de 20 a帽os, se observ贸 que la prevalencia de la mayor铆a de los componentes del s铆ndrome metab贸lico (obesidad abdominal, hiperglucemia y concentraciones s茅ricas bajas de HDL-colesterol) fue descendiendo significativamente a los largo de los quintiles de ingesta de vitamina D (p=0,05). Hubo una asociaci贸n inversa significativa entre la ingesta diet茅tica o por suplemento de vitamina D y el riesgo de desarrollar un s铆ndrome metab贸lico a los 20 a帽os [84]. Otro estudio de seguimiento a 5 a帽os a 11.547 adultos realizado en Australia observ贸 que los niveles bajos de vitamina D se correlacionaron inversamente con un mayor riesgo de s铆ndrome metab贸lico, mayor circunferencia de la mu帽eca, mayores niveles de glucosa y triglic茅ridos s茅ricos, y mayor resistencia a la insulina [85]. Se ha observado en sujetos obesos que los suplementos de vitamina D descienden los niveles de GH y IGF, por lo que los efectos adversos del eje GH-IGF-insulina en el metabolismo de la glucosa y el s铆ndrome metab贸lico puede en parte estar asociados al estado deficitario de la vitamina D [74].

Todos estos estudios demuestran una participaci贸n de la vitamina D en el metabolismo, aunque quedan a煤n muchas inc贸gnitas sobre la implicaci贸n que pudiera tener en la diabetes聽mellitus聽tipo 2 y la obesidad, y, m谩s generalmente, en el s铆ndrome metab贸lico, y bien en su etiopatogenia, bien como posible efecto terap茅utico.

Vitamina D y diabetes mellitus tipo 1

Tambi茅n se han realizado estudios para ver la influencia de la vitamina D con la diabetes tipo 1 [86]. De etiopatogenia distinta a la tipo 2, la diabetes tipo 1 puede tener conexiones con la vitamina D a trav茅s de la acci贸n de 茅sta sobre el sistema inmune [87], y que analizaremos en el siguiente apartado. Littorin y cols. observaron que los adultos j贸venes de reciente diagn贸stico de diabetes tipo 1 ten铆an niveles m谩s bajos de vitamina D que los sujetos sin la enfermedad que participaron como control [88]. Sorensen y cols., realizaron un seguimiento a 29.072 mujeres embarazadas y sus descendientes, y observaron que los hijos de las mujeres que ten铆an niveles m谩s bajos de vitamina D durante el embarazo ten铆an el doble de riesgo de sufrir diabetes tipo 1 que aqu茅llos de madres con niveles m谩s altos [89].

Un estudio realizado en una cohorte de reci茅n nacidos a los que se les hizo seguimiento durante un a帽o, obtuvo que los ni帽os que tomaron suplementos de vitamina D, tanto regular como irregularmente, tuvieron menos riesgo relativo de padecer diabetes tipo 1 que los que no lo hicieron (RR=0,12; 95% IC, 0,03-0,51, y RR=0,16; 95% IC, 0,04-0,74, respectivamente) [90]. Li y cols. estudiaron a 35 pacientes con diabetes autoinmune latente a los que asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento s贸lo con insulina o a otro tratado con insulina y vitamina D durante un a帽o. Al final del estudio, los niveles de p茅ptido C disminuyeron en el grupo tratado s贸lo con insulina (p=0,006), mientras que en el grupo tratado tambi茅n con vitamina D se mantuvieron estables. El 70% de los pacientes tratados con vitamina D mantuvieron o incrementaron sus niveles de p茅ptido C, mientras que el 22% de los tratados s贸lo con insulina lo hicieron, siendo significativa la diferencia (p=0,01) [91].

Un metaan谩lisis realizado a partir de estudios observacionales concluy贸 que los suplementos de vitamina D en edades tempranas podr铆an ofrecer protecci贸n contra el desarrollo de diabetes tipo 1 [92]. Sin embargo, otros autores no encuentran este efecto protector de la vitamina D sobre los sujetos con diabetes tipo 1 de inicio reciente [93,94], por lo que se precisan m谩s estudios que ayuden a dilucidar si la vitamina D puede ejercer un beneficio a帽adido en el tratamiento en estos pacientes.

 

Vitamina D y sistema inmunitario

La participaci贸n de la vitamina D en la inmunidad ha sido estudiada desde hace ya muchos a帽os. Los VDR est谩n presentes en todas las c茅lulas del sistema inmune [95], y un gran n煤mero de genes relacionados con la inmunidad est谩n regulados por la vitamina D [96].

Se ha puesto en evidencia su participaci贸n tanto en la inmunidad natural o innata (es sabido desde hace mucho tiempo el efecto beneficioso del sol en los pacientes con tuberculosis) como en la adquirida. La vitamina D mejora los efectos antimicrobianos de los macr贸fagos y los monocitos, as铆 como la quimiotaxis y la capacidad fagocitaria de estas c茅lulas [97]. La catelicidina y la 尾2 defensina son p茅ptidos antimicrobianos que act煤an desestabilizando la membrana microbiana, y son producidos por polimorfonucleares y macr贸fagos; la vitamina D a trav茅s de sus VDR (junto con los receptores X retinoides) activa directamente la transcripci贸n de estos p茅ptidos y su producci贸n [98-100]. En un estudio realizado en pacientes cr铆ticos (con y sin sepsis) se determinaron los niveles de vitamina D y catelicidina compar谩ndolo con un grupo de sujetos sanos, observando que los pacientes cr铆ticos ten铆an valores m谩s bajos de ambos que los sujetos sanos, y hallaron una asociaci贸n positiva y significativa entre los niveles de vitamina D y catelicidina [101]. Tambi茅n hay estudios que demuestran que la vitamina D modula la maduraci贸n de las c茅lulas dendr铆ticas [102,103]. Se ha descrito, por otro lado, que la vitamina D inhibe citoquinas de las c茅lulas T, tales como la IL-2 y la 17, y los receptores tipo Toll (toll-like receptors) de los monocitos, responsables del reconocimiento de un amplio n煤mero de agentes microbianos y de estimular la respuesta inflamatoria contra ellos [97]. Por 煤ltimo, se ha comprobado que dosis altas de vitamina D en sujetos sanos llevan a una reducci贸n de la IL-6 (citoquina proinflamatoria) producida por los monocitos [104].

Todo esto, unido a los diversos estudios que han hallado niveles bajos de vitamina D en pacientes con diversas enfermedades infecciosas respiratorias [105-108], y aquellos otros que evidencian una m谩s r谩pida recuperaci贸n en pacientes con tuberculosis a los que se les administra suplementos de vitamina D [109,110], apoya la teor铆a de la participaci贸n de la vitamina D en la inmunidad natural.

Respecto a la inmunidad adquirida, la vitamina D regula la diferenciaci贸n y proliferaci贸n de linfocitos T y B, especialmente cuando 茅stos han sido activados, ya que se ha comprobado que en estado de actividad celular la expresi贸n de genes activados por la vitamina D a trav茅s de sus receptores nucleares espec铆ficos en dichas c茅lulas aumenta considerablemente, genes que est谩n implicados en la regulaci贸n de la proliferaci贸n y la diferenciaci贸n de estos linfocitos [111,112].

En los linfocitos B esta acci贸n se ha visto que se produce de forma indirecta, a trav茅s de los linfocitos T cooperadores o聽helper, que inducen la inhibici贸n de la proliferaci贸n y diferenciaci贸n de los linfocitos B y el inicio de su apoptosis, as铆 como una menor producci贸n de inmunoglobulinas [113,114]; sin embargo, estudios m谩s recientes han demostrado un efecto directo de la vitamina D sobre los linfocitos B [97,111,115].

Respecto a los linfocitos T activados, la vitamina D los conduce a una situaci贸n de mayor tolerancia inmune, suprimiendo la proliferaci贸n y diferenciaci贸n de los linfocitos T cooperadores y modulando la producci贸n de sus citoquinas [113], inhibiendo las citoquinas proinflamatorias (IL-2, interfer贸n-纬, TNF伪, IL-9, IL-22) [96,116-118], y promoviendo la producci贸n de citoquinas antiinflamatorias (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) [119].

En consecuencia, no es de extra帽ar la relaci贸n descrita por diversos autores entre la deficiencia de vitamina D y las enfermedades autoinmunes, tales como la diabetes tipo 1 (que ya hemos comentado), la artritis reumatoide [120], el lupus eritematoso sist茅mico [121], la esclerosis m煤ltiple [122], la psoriasis [123], la enfermedad inflamatoria intestinal cr贸nica [124], etc. Aunque, al igual que comentamos respecto al c谩ncer, deben realizarse m谩s estudios que descubran la verdadera participaci贸n de la vitamina D en la patogenia de estas enfermedades.

 

Conclusiones

Est谩 claro que la vitamina D tiene una implicaci贸n en la salud general, y que no s贸lo el hueso se beneficia de ella. Aparte de las funciones aqu铆 desarrolladas, numerosos estudios buscan su relaci贸n con otras, como la reproducci贸n, el sistema neurol贸gico, la enfermedad cardiovascular, etc. No podemos olvidarnos de la estrecha relaci贸n que existe entre la vitamina D y el calcio, mol茅cula que tiene tambi茅n una amplia participaci贸n en las funciones c茅lulares. Establecer hasta qu茅 punto la vitamina D est谩 implicada en la fisiolog铆a extra贸sea a煤n est谩 por definir. Sin embargo, los estudios cada vez m谩s numerosos que se realizan en este sentido marcan el camino, e invitan a los investigadores a continuar profundizando en los conocimientos de las acciones de esta vitamina que pas贸 a ser hormona calciotropa, y que quiz谩s pase a considerarse, al igual que las tiroideas, como una hormona de acci贸n multisist茅mica.

 

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Direcci贸n para correspondencia:

Ma聽Jes煤s G贸mez de Tejada Romero
Departamento de Medicina (Facultad de Medicina)
Universidad de Sevilla
Avda. Dr. Fedriani, s/n
41009 Sevilla (Espa帽a)

 

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