UMEBIR. Unidad de Medicina Bioregenerativa

 

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Predisposición genética HLA. 30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8. Sólo 3% va a desarrollar EC. HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC.

La enfermedad celíaca es el resultado de una respuesta inmunológica anómala frente al gluten, mediada por linfocitos T y de base genética. Para el desarrollo de ésta enfermedad son factores obligados el gluten y una predisposición genética, mientras que otros factores ambientales, pero conocidos (dietéticos, infecciones bacterianas o virales, aumento de la permeabilidad intestinal…), actúan como desencadenantes.

Factores Genéticos en la EC La existencia de factores genéticos en la EC, se apoyan en la evidencia de que los padres y hermanos de un paciente tienen mayor riesgo que la población general, para desarrollar la EC (10% frente al 0,%), que se eleva al 30% en los familiares con idéntico HLA. Además en gemelos monocigóticos la concordancia para la enfermedad es del 70%.

Estos datos unidos a que solamente una mínima proporción de la población general portadora del HLA de riesgo, padecen una EC, abogan a favor de otros factores genéticos no HLA. Cada vez más gana fuerza la teoría de que la EC es de herencia poligénica.

La respuesta inmune en la que media el sistema HLA está dirigida básicamente al desarrollo de reacciones celulares (reacción citotóxica directa) y humorales (generación de anticuerpos) frente a agentes infecciosos o péptidos que no se reconocen como propios. En patologías autoinmunes la diana de la respuesta son los tejidos propios.

 

UMEBIR. Unidad de Medicina BioregenerativaLas moléculas HLA se unen y presentan a los linfocitos T, diferentes tipos de proteínas en forma de pequeños péptidos (entre 9-25 aminoácidos). La unión y presentación de unos y otros péptidos dependerá de los alelos HLA que posea un determinado individuo. El sistema HLA presenta un elevado polimorfismo en forma de variantes alélicas (genes funcionales con pequeñas variaciones en su estructura) entre diferentes individuos.

El número de genes HLA clásicos en un individuo dado es de 3 para los de clase I (HLA-A,B,C) y otros 3 para los de clase II (HLA-DR, DQ, DP). A nivel poblacional entre los 6 genes, existen más de 400 alelos distintos, de modo que el conjunto de péptidos que pueden presentarse es elevado.

Las moléculas HLA de clase I están en la membrana celular de la mayoría de las células nucleadas del organismo, siendo las células del sistema inmune las que presentan una expresión más elevada. Por el contrario las moléculas HLA de clase II se expresan en la membrana de las células inmunocompetentes (células B, monocitos-macrófagos dendríticas, linfocitos T activados).

En patologías con componente inmunológico las moléculas HLA se encuentran en forma ectópica, sobre las membranas de las células del tejido diana dañado. El HLA media la respuesta inmune, es decir ésta se organiza en función de los péptidos que puedan presentarse y de su afinidad. Los diferentes tipos de linfocitos T (CD4, CD8) reconocen a la molécula HLA unida al péptido en la membrana celular, a través de su receptor específico (receptor de la célula, T, TCR). 27 La consecuencia del reconocimiento es una compleja serie de interacciones celulares conducentes a la activación celular o a la anergia.

 

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Etiología. Trigo. gliadina, glutenina. Cebada. hordeina. Centeno. secalina. Avena. avenina. Genes HLA. DQ2/DQ8. Genes no HLA. CTLA-4. Drogas. IFN α. Infecciones intestinales. bacteria, virus. Prácticas alimentarias. en la infancia. Gatillo. Huésped. Cofactores. Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

Además de establecerse relaciones moleculares entre células, con el objeto básico de permitir el reconocimiento efectivo del complejo HLA­-péptido, se liberan un número de mediadores solubles, interleucinas, implicadas en la respuesta inmune.

Los genes que codifican las moléculas HLA se encuentran reunidos en un fragmento del brazo corto del cromosoma 6. Tanto las moléculas de clase I como las de clase II

Enfermedad Celíaca y HLA Estudios de grandes poblaciones de pacientes celíacos han puesto en evidencia que el 92­95% de los celíacos presente el HLA DQ2 (codificado por los alelos DRA1*0501, DQB1*0201), asociados a DR3 ó DR5/DR7.

Los que no tienen este HLA son DR4/ DQ8 (codificado por los alelos DQA1*03, DQB1*03). Los escasos pacientes no DQ2 ni DQ8, tienen algún alelo de susceptibilidad. Por lo que en la EC la asociación al HLA es absoluta. No obstante menos del 2% de las personas que portan este HLA desarrollan la EC, por lo que los genes HLA DQ2, DQ8 son necesarios pero no suficientes, para el desarrollo de la enfermedad celíaca. Como la enfermedad celíaca es producida por una anómala respuesta del linfocito T frente a péptidos del gluten modificados por la transglutaminasa y presentados al linfocito en unión 28 a determinadas moléculas HLA: DQ2, DQ8, que son los heterómeros de alta afinidad para estos péptidos, se están investigando otros genes que median la respuesta inmune como son los genes moduladores de la respuesta inmune que codifican moléculas de adhesión, citosinas como TNF A y B… Los resultados han resultado no concordantes ya que se han encontrado en asociación con la EC en determinadas poblaciones y no en otras, por lo que puede ser que los genes implicados varíen entre distintas poblaciones. Entre ellos se encuentran un polimorfismo del gen de TNFA*2; un gen que codifica una molécula transportadora de péptidos (TAP2); un polimorfismo del gen CTLA4 que se encuentra en el cromosoma 2q33, molécula que actúa inhibiendo la activación del linfocito T y el gen MICA.

Utilidad del Estudio del HLA en la EC Tienen un alto valor predictivo negativo, de tal manera que el no poseer el HLA DQ2 ó DQ8 permite excluir la EC con un 99% de certeza.

La utilidad clínica sería en las siguientes situaciones:

  1. Excluir susceptibilidad genética en familiares de 1º grado de un paciente celíaco.
  2. Personas con anticuerpos AEM ó tGT positivos, que rechacen la biopsia. Aunque esta da la certeza de la lesión
  3. En pacientes con enfermedades asociadas a EC (DMID, S. Down, Enf. Tiroidea autoinmune…) con anticuerpos positivos y biopsias normales.
  4. Pacientes con lesión mucosa y serología negativa o dudosa.
  5. Enfermedad celíaca latente.
  6. Pacientes a los que se ha retirado el gluten sin realización de biopsia previa y que están asintomáticos.
  7. Para excluir la EC en pacientes sintomáticos son serología y biopsias normales.

Es muy importante  que las  genéticas se realicen con el  TIPAJE COMPLETO es decir analizando los HLA que conocemos como de mayor riesgo, y los que conocemos como con menor riesgo, ya que nos asegura que con  o que conocemos hasta ahora de genética, podamos excluir  la EC o podamos relacionarla frente a otras pruebas con un diagnóstico de certeza hoy estamos analizando DQ2,5 CON CIS Y TRANS DQ2.2  DQ8 DQ5 DQ7,5 DQ9 ALGUNOS DR Y DP como también HALF DQ2 sin esta información hoy un estudio genético no tiene sentido ya que  debemos interpretar a la EC como poligenica y multifactorial

Resultado de imagen de DQ DE RIESGO PARA CELIAQUIA

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19. ESTUDIO GENETICO DE LA ENFERMEDAD CELIACA MA DOLORES GARCÍA NOVO

Dr. Fernando Ruger Viarengo

Dr. Fernando Ruger Viarengo

Médico especialista en cuidados intensivos, con más de 17años dedicado al ejercicio de la medicina, y doctorado en medicina biológica regenerativa funcional y nutrigenetica en dedicado al ámbito asistencial de esta especialidad, investigación en microbiota y divulgación científica desde el 2012.

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